Jsou aktivátory receptoru GLP-1 dlouho hledaným všelékem na obezitu?

Gastrointestinální trakt je známý jako největší žláza vylučující hormony v lidském těle, která uvolňuje více než 20 peptidových hormonů.Přibližně jedna ze 100 buněk, které lemují celý náš zažívací trakt, funguje jako senzor živin a může podle toho vylučovat hormony, včetně GLP-1, glukagonu podobného peptidu-1. Primárními podněty pro vylučování GLP-1 jsou jídla bohatá na tuky a sacharidy a hlavní účinek GLP-1 spočívá v signalizaci nutriční hojnosti mozku, což snižuje naši chuť k jídlu, takže nejíme příliš mnoho koblih.

GLP-1 také zpomaluje procesy, což nám dává více času na trávení, a zpomalení rychlosti, jakou potravina opouští žaludek, pomáhá regulovat hladinu cukru v krvi po jídle. Léky napodobující hormon GLP-1 byly tedy původně vyvinuty k léčbě cukrovky typu 2. Důvodem, proč nelze lidem podávat GLP-1 přímo, je to, že se velmi rychle rozkládá a díky inaktivaci enzymem v našem těle stihne projít krevním oběhem jen jednou.

Poté však byla objevena sloučenina, která aktivuje činnost GLP-1, ale je odolná vůči enzymatickému rozkladu. Byla nalezena u ještěrky. Je to složka jedu ještěrky Gila Monster. A tak vznikl první lék. Na základě toho byl před asi 20 lety vytvořen a schválen první agonista GLP-1 pro léčbu cukrovky. Místo toho, aby v těle vydržel 2,5 minuty, vydržel asi 2,5 hodiny, ale stále bylo nutné jej injekčně podávat dvakrát denně. Poté přišel liraglutid, který vydrží celý den, ale i injekce jednou denně mohou být nepříjemné. Na scénu vstoupil semaglutid, prodávaný pod názvem Ozempic, který lze injekčně podávat pouze jednou týdně.

V roce 2017 byl schválen k léčbě cukrovky. Během několika let byla vyvinuta denní perorální verze, opět pro léčbu cukrovky, ale vědci provádějící klinické studie si všimli překvapivého vedlejšího účinku: u lidí se snížila chuť k jídlu. Pokud se hormon GLP-1 podává intravenózně, snižuje chuť k jídlu, což vede ke snížení příjmu potravy. A to nejen o málo. Mluvíme o snížení příjmu kalorií až o 25 až 50 procent.

Hormon GLP-1 nejen zpomaluje vyprazdňování žaludku – takže se po jídle cítíte déle sytí –, ale také potlačuje chuť k jídlu tím, že působí na části mozku odpovědné za hlad a chutě. Buňky vylučující GLP-1 se nenacházejí pouze ve střevech, ale také v mozku.

Léky agonisty GLP-1, tedy léky napodobující GLP-1, tedy fungují podobně jako antikoncepční pilulky. Antikoncepční pilulky napodobují hormony placenty, čímž naše tělo oklamou, aby si myslelo, že jsme neustále těhotné. Léky typu Ozempic napodobují GLP-1, čímž naše tělo oklamou, aby si myslelo, že neustále jíme, a tak potlačují náš hlad.

V roce 2021 byl semaglutid, původně schválený jako Ozempic k léčbě cukrovky, přejmenován na Wegovy s vyšší dávkou k léčbě obezity a odvětví hubnutí se přes noc změnilo, když se přesunulo od náhrad jídel a plánů kontroly porcí k novému světu telemedicínských subjektů financovaných soukromým kapitálem, které byly zřízeny za účelem nabídky těchto injekčních léků na hubnutí. Dokonce i Weight Watchers otevřeně přijal tyto typy léků jako budoucnost hubnutí. Byly dokonce schváleny pro děti již od 12 let – pro předpubertální děti, které ještě nejsou ani teenageři. Je to dobrý nápad? Jaké jsou výhody a nevýhody těchto nových léků na hubnutí?

Starší léky na hubnutí dosahují přibližně pětiprocentního snížení tělesné hmotnosti oproti placebu, zatímco tyto nové agonisty GLP-1, jako je Ozempic, mají přibližně trojnásobný účinek, asi 15 procent. Ale co to znamená z hlediska čísel na váze?

V analýze více než 100 klinických studií dřívějších léků proti obezitě, které trvaly až 76 týdnů, úbytek hmotnosti vyvolaný léky nikdy nepřesáhl více než 4 kg. Pokud sečteme všechny studie léků GLP-1, vedly v průměru za rok k úbytku hmotnosti přibližně 8 kg. A to včetně některých starších léků GLP-1, jako je liraglutid, které nefungují tak dobře. Pokud se podíváme pouze na semaglutid, vysokou dávku Ozempicu prodávanou jako Wegovy pro hubnutí, jedná se spíše o úbytek 27 liber (12 kg), což odpovídá asi třem a půl palcům (9 cm) v pase.

Který lék GLP-1 funguje nejlépe? Byla vyvinuta perorální verze Ozempicu. Ačkoli ještě nebyla schválena pro hubnutí, předběžné důkazy naznačují, že způsobuje podobný úbytek hmotnosti jako injekční verze. Nejnovější lék GLP-1 schválený pro hubnutí, tirzepatid, prodávaný pod názvem Zepbound, zdá se překonává semaglutid s téměř 19% úbytkem tělesné hmotnosti, více než 18 kg, a úbytkem obvodu pasu o 14 cm.

Jak se to dá srovnat s bariatrickou chirurgií? Ve skutečnosti to není tak daleko od dlouhodobého chirurgického hubnutí. Nezapomeňte, že se jedná o průměrné hodnoty. Bariatrická chirurgie nefunguje vždy. Míra neúspěchu u zlatého standardu je přibližně 20 procent, ale ne každý reaguje na léky GLP-1.

Ve velkých studiích s Ozempicem byla asi třetina lidí „super respondenty“, ale až jeden z šesti neztratil vůbec žádnou významnou váhu, a to ani po více než ročním užívání léku. Navzdory působivým výsledkům na populační úrovni tedy až 20 procent pacientů nedosáhne významného úbytku hmotnosti ani chirurgickými, ani farmakologickými přístupy.

Zde je dosud nejdelší studie – čtyři roky vysokých dávek Ozempicu pro hubnutí. Takto vypadalo rozložení na konci druhého roku, kdy byli tisíce účastníků seřazeni od těch, kteří zhubli nejvíce, po ty, kteří zhubli nejméně. Průměrný úbytek hmotnosti byl asi 10 procent, takže někteří zhubli ještě více, někdy i mnohem více. Někteří zhubli méně a někteří dokonce přibrali, až 40 liber (18 kg), i po letech pokračování v injekčním podávání léku.

Zde je průměrná křivka úbytku hmotnosti u osob, které dostávaly vysoké dávky Ozempicu po dobu čtyř let, ve srovnání s osobami, které dostávaly injekce placeba, s celkovým úbytkem hmotnosti oproti placebu přibližně devět procent. Dobře, ale nejvýraznější na tomto grafu je plató. Lék jim byl injekčně podáván po celé čtyři roky, ale úbytek hmotnosti se zastavil již po asi roce.

To se stalo v jedné studii za druhou... jak s Ozempicem, tak s novějším tirzepatidem....

Takže i za nejlepších okolností, při užívání nejúčinnějších léků GLP-1 v nejvyšší povolené dávce po dobu nejméně jednoho roku, aby bylo dosaženo plného úbytku hmotnosti, dosáhneme pouze úbytku 34 liber (15 kg), než se úbytek hmotnosti zastaví.

Pokud se podíváte na všechny tři původní placebem kontrolované studie hubnutí s Ozempicem, účastníci byli na začátku obézní a po více než roce užívání léku (kdy přestal účinně působit) byli stále obézní. Byli sice méně obézní, ale stále obézní. Aby si udrželi stejnou úroveň obezity, musí si lék nadále píchat za 1 000 dolarů měsíčně, jinak se vrátí ke své původní úrovni obezity. Proč ale dochází ke stagnaci úbytku hmotnosti a co se přesně stane, když přestanete lék užívat? Na tyto otázky odpovím v následující části.